Toxinas bacterianas

TOXINAS BACTERIANAS Sustancias tóxicas formadas o elaboradas por las bacterias; usualmente son proteínas con elevado peso molecular y antigenicidad, algunas se utilizan como antibióticos y algunas en las pruebas cutáneas para demostrar la presencia o la susceptibilidad a ciertas enfermedades. Los organismos patógenos se caracterizan por su capacidad para establecerse y multiplicarse en los tejidos de los hospederos (\"
invasión\"
) y ser transferidos con éxito a hospederos frescos potenciales (\"
infección\"
).Producen enfermedades de muy diversas maneras, incluyendo la producción de venenos o toxinas que dañan a diferentes tejidos del cuerpo, alterando el metabolismo celular y efectuando otros cambios destructivos. Las toxinas difusibles formadas por bacterias patógenas, como los que causan el envenenamiento del alimento (botulismo), escarlatina , difteria y tétanos, son neutralizados por anticuerpos apropiados .Estas toxinas difusibles formadas por bacterias patógenas particulares se llaman exotoxinas y se ha demostrado que son proteínas que rápidamente pueden neutralizarse con sus anticuerpos correspondientes. Por el contrario, las toxinas presentes en las paredes celulares de ciertas bacterias (llamadas endotoxinas) y que son liberados al morir las bacterias, son bloqueados con anticuerpos apropiados. Sin embargo, conservan aún bastante toxicidad debido probablemente a que no se combinan con la porción dañina de la molécula. La resistencia o inmunidad a una determinada enfermedad es una manifestación biológica importante de la reacción antígeno-anticuerpo. Las toxinas de las bacterias productoras de toxiinfecciones alimentarias se diferencian de las micotoxinas en tres aspectos fundamentales: salvo raras excepciones, son proteínas y no moléculas orgánicas de bajo peso molecular. Segundo, se trata de toxinas con efectos agudos; los síntomas se presentan a las pocas horas o días de ser ingeridas. Por último aunque las toxinas de las bacterias productoras de toxiifecciones alimentarias son una causa importante de enfermedad en las personas, rara vez se asocian a los piensos animales. Sin embargo, los piensos pueden contener bacterias patógenas que infectando al ganado pueden pasar a las personas. No cabe duda de que la ausencia de toxinas bacterianas en los piensos se debe a su bajo contenido en humedad. Las bacterias necesitan para su desarrollo y para la producción de toxinas más humedad que los hongos. Las toxinas son proteínas o lipopolisacáridos que causan daños concretos a un huésped. En los vertebrados, las toxinas son destruidas por acción enzimática principalmente en el hígado. Tipos de toxinas Las toxinas pueden dividirse, en función de sus propiedades químicas y según su origen, en grupos fundamentales: Exotoxinas, que son proteínas solubles generadas por patógenos y presente en las bacterias gram positiva y gram negativa, presenta enzimas citolíticas. Se conocen tres tipos: Enterotoxina que colonizan el tracto gastrointestinal. Citotoxinas se trata de toxinas de localización generalizada por todo el organismo. Neurotoxinas toxinas colonizadoras del sistema nervioso central, tal como la toxina del bacilo del tétano. Endotoxinas, que corresponden a los lipopolisacáridos de las membranas bacterianas Gram negativas. Todas son resistentes al calor. Como: Chutoxinas, Renatoxinas, Gastrotoxinas. En general las toxinas que producen las bacterias se clasifican en dos grupos: exotoxinas y endotoxinas. Las toxinas liberadas extracelularmente conforme los microorganismos proliferan, se conocen como exotoxinas, que son moléculas proteínicas liberadas por los organismos patógenos y pueden viajar y producir daño en sitios alejados a la proliferación bacteriana. Las bacterias gram negativas producen liposacáridos y forman parte de una membrana celular externa. Muchos lipopolisacáridos son tóxicos y se conocen como endotoxinas debido a que están unidas a la parte externa de la célula. El componente tóxico de los lipopolisacáridos es la parte lipídica y el resto de la molécula se hace soluble en agua. El lipopolisacárido tiene un núcleo polisacárido que consiste en un cetodeoxioctanato, azúcar de 7 carbonos (heptosas), glucosa, galactosa y N-acetiliglucosamina. Las enterotoxinas son exotoxinas que actúan sobre el intestino delgado, generalmente produciendo una secreción masiva de líquido hacia el interior del intestino delgado, lo que produce los síntomas de la diarrea. Diferencias entre endotoxinas y exotoxinas CaracterísticaEndotoxinasExotoxinasMicroroganismoGramnegativosGrampositivosNaturaleza químicaLipopolisacáridosProteínas o péptidosRelación con el microorganismoComponente de la pared celularProductos del metabolismoEstabilidad al calorEstableLábilToxoidesNoSiNeutralización por anticuerposParcialCompletaAcciónInespecíficaEspecíficaToxicidadMenorMayorDosis letalAltaBajaEnfermedades representativasFiebre tifoidea, Meningitis meningocócicaTétanos, Botulismo, Gangrena gaseosa, Difteria, Cólera Características de las exotoxinas y endotoxinas ExotoxinasEndotoxinasExcretadas por células vivientes, concentración grande en el medio líquido. Parte integral de la pared celular de bacterias gramnegativas. Liberadas al morir la bacteria, y en parte durante el crecimiento. A veces no necesitan liberarse para mostrar su actividad biológica. Producidas por bacterias gramnegativas y grampositivas.Sólo se encuentran en bacterias gramnegativas. Polipéptidos de peso molecular de 10000 a 90000.Lipopolisacáridos complejos. La porción lípido A tal vez confiere la toxicidad.Relativamente inestables; toxicidad con frecuencia destruida con rapidez mediante calentamiento a temperatura mayores de 60ºC.Relativamente estable; resiste el calor a temperaturas mayores de 60ºC durante horas sin perder su toxicidad. Pueden resistir al autoclave.Altamente antígena; estimulan al aumento de títulos de la antitoxina. La antitoxina neutraliza la toxina.Débilmente inmunógena; los anticuerpos son antitoxina y protectores. La interrelación entre los títulos del anticuerpo y la protección de la enfermedad es menos clara que con las exotoxinas.Convertida en toxoide antígeno, no tóxico, mediante formalina, ácido, calor, etcétera. Los toxoides se emplean para inmunizar (ej., toxoide tetánico).No se convierte en toxoide.Altamente tóxica; mortal para animales en cantidades de microgramos o menores. Dosis letal pequeña.Moderadamente tóxica; mortal para animales en cantidades de 10 a 100 microgramos. Dosis letal muy grande.Suele unirse a receptores específicos sobre la célula.No se encuentran receptores específicos sobre las células.Por lo general no produce fiebre en el hospedero.En general produce fiebre en el hospedero por liberación de interleucina-1 y otros mediadores.Con frecuencia se controla por genes extracromosómicos (por ejemplo, plásmido).Síntesis dirigida por genes cromosómicos.Específicos para ciertos tipos de función celular.Varios efectos principalmente síntomas de choque generalizado o hipersensibilidad. Propiedades básicas de las exotoxinas y las endotoxinas PropiedadExotoxinasEndotoxinasComposición químicaProteínas, excretadas por ciertas bacterias grampositivas o gramnegativas.Lipopolisacáridos/lipoproteína; liberadas mediante lisis celular como parte de la membrana externa de bacterias gramnegativas.ToxicidadAltamente tóxicas, frecuentemente fatales.Poco tóxicas, excepcionalmente fatales.InmunogenicidadAltamente inmunógenas; estimulan la producción de anticuerpos neutralizantes (antitoxinas).Poco inmunógenas; la respuesta inmune no es suficiente para neutralizar toxinas.Toxoide potencialEl tratamiento de la toxina con formaldehído destruye su toxicidad, pero la toxina tratada (toxoide) sigue siendo inmunógena.Ninguno.Fiebre potencialNo produce fiebre en el huésped.Frecuentemente produce fiebre en el huésped. ENDOTOXINAS En Microbiología y Bacteriología una endotoxina es un componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas constituida por lípidos y polisacáridos. Se libera de la bacteria estimulando varias respuestas de inmunidad innata, como la secreción de citocina, expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y activación de la capacidad microbicida del macrófago. Son componentes que se encuentran en la membrana exterior de las bacterias gram negativas (BGN) , microorganismos ampliamente distribuidos en el ambiente y en el intestino de los animales de sangre caliente. Las endotoxinas son lipopolisacáridos (LPS), moléculas grandes y complejas que contienen lípidos e hidratos de carbono, los cuales varían entre las diferentes BGN. Cuando hablamos de ellas en el contexto de su actividad biológica, las conocemos como endotoxinas. Mientras para las bacterias gram negativas los LPS resultan ser una parte de sus mecanismos de supervivencia, para otros organismos representan la señal que les permite reconocerlas como agentes extraños. Las BGN pueden contaminar lo que nos rodea debido al fecalismo al aire libre de humanos y animales, mediante otras fuentes (plantas de tratamiento de aguas residuales, centros de manejo de desechos sólidos, vegetales, fuentes de agua) o simplemente el suelo, donde las bacterias de vida libre se multiplican rápidamente por requerir de muy pocos nutrimentos. Un LPS es liberado durante la división, muerte o lisis de las bacterias. Es termoestable, por lo cual puede acumularse y permanecer en el ambiente por largos periodos. Se ha comprobado que la inhalación de endotoxinas genera diversos efectos adversos a la salud: fiebre, tos, dolor de cabeza, náuseas, irritación de las mucosas, inflamación y obstrucción de las vías respiratorias, como señalaron desde 1991 Michel, Giananni y Duchateau, y sus colaboradores en Domestic Endotoxin Exposure and Clinical Severity of Asthma (Exposición doméstica a endotoxinas y severidad clínica del asma). A pesar de los avances de la era de los antibióticos, alrededor de 200,000 pacientes desarrollarán sepsis por Gram negativos cada año, de los cuales alrededor de 25-40% morirán finalmente debido a un choque séptico. El choque séptico involucra hipotensión (debida a los fluidos tisulares que se mezclan), coagulación intravascular diseminada y fiebre la cual es frecuentemente fatal debido a la falla sistémica masiva. Esto incluye la pérdida de oxigenación efectiva de los tejidos sensibles tales como el cerebro. No hay terapia efectiva para revertir la actividad tóxica del lípido A o el peptidoglicano en los pacientes. Las endotoxinas son componentes tóxicos de la envoltura (membrana y pared) de la célula bacteriana. La endotoxina clásica y la más potente es el lipopolisacárido (LPS). Sin embargo, el peptidoglicano despliega muchas propiedades similares a la endotoxina. Ciertos peptidoglicanos (PG) son poco biodegradables y su presencia puede causar daño tisular, tanto de tipo crónico como de tipo agudo. Las endotoxinas son disparadores \"
no-específicos\"
de la inflamación. Por ejemplo, las células del sistema inmune y otras más se estimulan y liberan citocinas (incluyendo la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral). Las endotoxinas también activan la ruta alterna del complemento. La producción de éstas citocinas dá lugar a la atracción de células polimorfonucleares hacia los tejidos afectados. El PG, el LPS y ciertos otros componentes de la pared celular (ej. el ácido teicóico pneumococal) son también activadores de la cascada alterna del complemento. Por tanto muchas bacterias unirán al complemento favoreciendo su incorporación y muerte por los fagocitos en ausencia del anticuerpo. Ciertos productos secundarios del complemento son también quimoatrayentes para los neutrófilos. Las endotoxinas también son potentes mitógenos para las células B, los activadores policlonales de células B y los adyuvantes (para ambos tipos de inmunidad, la inmunidad mediada por anticuerpos y la inmunidad mediada a través de células); esto juega un papel en el desarrollo de una respuesta crónica deseable para poder manejar a los microbios si estos no se han eliminado en una infección aguda. En una infección \"
primaria\"
, durante la fase aguda, la inmunidad \"
no antígeno-específica\"
(ir aquí) Será de primordial importancia en erradicar la infección. Si el microorganismo persiste (o aparece en una in re-infección en fecha posterior), la inmunidad específica será de mayor significancia para disminuir el crecimiento de los microorganismos o para la eliminación de la infección. Esto es importante en las infecciones crónicas tales como la tuberculosis, la lepra, la enfermedad de Lyme y la sífilis. Estructura y función de la endotoxina Cuando las endotoxinas son inyectadas a un animal, producen varios efectos fisiológicos. La fiebre es casi siempre un síntoma de la endotoxina, debido a que ésta estimula las células del huésped para liberar proteínas, llamadas pirógenos, que modifican el centro controlador de la temperatura en el encéfalo. El huésped puede presentar diarrea, disminución de linfocitos, leucocitos y plaquetas y entrar en un estado inflamatorio general. Dosis grandes de endotoxinas pueden producir la muerte a causa de un choque hemorrágico y de necrosis de los tejidos. EXOTOXINAS Una exotoxina es una toxina secretada por un microbio, éstos incluyen bacterias, fungi, alga, y protozoa. Las exotoxinas son muy potentes y pueden causar gran daño al hospedador al destruir sus células o perturbar el normal metabolismo celular, pueden ser secretadas, o, al igual que las endotoxinas, pueden ser liberadas durante la lisis celular. Muchas bacterias gramnegativas y grampositivas producen exotoxinas de considerable importancia médica. Algunas de estas toxinas han desempeñado importantes funciones en la historia de la humanidad. Por ejemplo, el tétanos causado por la toxina del C. tetani mató a más de 50 000 soldados de las fueras del Eje en la Segunda Guerra Mundial; sin embargo, las fuerzas Aliadas, vacunaron a su personal militar contra el tétanos y muy pocos fallecieron por esta enfermedad. Se han desarrollado vacunas para algunas de las enfermedades mediadas por exotoxinas que aún son importantes en la prevención de enfermedades. Estas vacunas (llamadas toxoides: toxinas microbianas solubles, de toxicidad disminuidas por medio de tratamientos físicos y químicos.el antígeno resultante menos tóxico se llama toxoide) se elabora a partir de exotoxinas modificadas para hacerlas no tóxicas. Muchas exotoxinas constan de subunidades A y B: la subunidad B generalmente media la adherencia del complejo toxina a una célula hospedera y ayuda a la exotoxina a entrar a la célula hospedera. Las exotoxinas son difusibles y eliminadas por la célula productora al medio que la rodea, o al sistema circulatorio y tejidos del hospedero. El medio puede ser, por ejemplo, una lata de vegetales contaminada por Clostridium botulinum, o la red sanguínea, como cuando el bacilo de la difteria (Corynebacterium diphtheriae) se desarrolla en la garganta del hombre o cuando el Clostridium tetani crece en los tejidos muertos que rodea una herida. Se ha demostrado que, al menos en cultivo, no todas las exotoxinas se difunden cuando la célula está intacta. Si la célula se lisa, la cantidad de toxina obtenida es mayor. Las extoxinas son proteínas. Pierden su toxicidad cuando se las calienta o trata con ácidos. Hay datos de que su toxicidad se debe a la configuración especial de los aminoácidos en sus moléculas. Cuando este arreglo se altera, se pierde la toxicidad y las sustancias resultantes se conocen como toxoide. Las toxinas y los toxoides tienen la propiedad de estimular la producción de antitoxinas, las cuales neutralizan las toxinas en el cuerpo del hospedero. Esto es muy importante en la protección de hospederos susceptibles de las enfermedades producidas portoxinas bacterianas. Los microorganismos patógenos a los que no se les ha demostrado que produzcan toxinas, generalmente tienen alto poder de invasión. Sin embargo, algunas bacterias tienen muy limitada la capacidad de invasión pero producen toxinas extremadamente potentes. Clostridium tetani no puede invadir ni desarrollarse en tejidos sanos, pero cuando se introduce en tejidos dañados o muertos (en ausencia de aire, ya que es anaerobio estricto) se desarrolla y produce una toxina que causa contracciones musculares espasmódicas o tétanos, entonces e producen contracciones de las mandíbulas o \"
trismo\"
; de allí el nombre popular \"
risa sardónica\"
que se le da a la enfermedad producida por ese microorganismo. Otro bacilo anaerobio esporulado, Clostridium botulium, en raras ocaciones invade tejidos sanos o muertos, pero bajo ciertas circunstancias, en una lata de carne o vegetales mal esterilizada produce una toxina extremadamente potente que causa enfermedad grave o la muerte cuando es ingerida por el hombre u otros animales. Debido a que las diferentes exotoxinas de las bacterias tienen una característica en cuanto a su modo de actuar; enseguida presentamos algunos ejemplos de mecanismos patógenos vinculados con las exotoxinas. Son producidos por las bacterias vivas y la extensión hacia fuera libremente en las áreas alrededor. Son agentes de gran alcance (la toxina de la difteria es 1000 veces más venenosa de la que el estricnina) y son responsables de la mayoría de los síntomas clínicos serios de ciertas enfermedades incluyendo difteria, coqueluche y tétano. La mayoría de las exotoxinas pueden ser destruidas por el calor. Pueden ejercer efectos en forma local o producir efectos sistémicos. Entre las más conocidas se encuentran la toxina botulínica producida por Clostridium botulinum, la exotoxina de Corynebacterium diphtheriae que se produce en la enfermedad de la difteria. Las exotoxinas son sensibles a los anticuerpos producidos por el sistema inmune, pero muchas son tan tóxicas que pueden ser fatales para el hospedador antes de que el sistema inmune tenga la oportunidad de producir defensas contra ellas. TIPO I: ACTIVA SUPERFICIE CELULAR Las toxinas tipo I se unen a un receptor en la superficie de la célula y estimulan las rutas de señales intracelulares. Se describen dos ejemplos abajo. Superantígenos Los superantígenos son producidos por varias bacterias. Los superantígenos mejor caracterizados son aquellos producidos por las cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes que causan síndrome de shock tóxico. Los superantígenos tienden un puente sobre la proteína MHC clase II en la célula presentadora de antígeno con el receptor en la superficie de las células T con una cadena particular de Vβ. Consecuentemente, hasta el 20% del total de células T son activadas, conduciendo a una secreción masiva de citocinas proinflamatorias, las que producen los síntomas de choque tóxico. Enterotoxinas termoestables Las enterotoxinas (exotoxinas) son producidas por algunas bacterias que incluyen a las que envenenan los alimentos: Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens y Bacillus cereus, así como Vibrio cholerae, Escherichia coli, Salmonella enteritidis. Algunas cepas de E. coli producen enterotoxinas termoestables (ST), éstas son pequeños péptidos que son capaces de soportar tratamientos a tempraturas de 100oC. Diferentes STs reconocen distintos receptores en la superficie celular y de modo que afectan diversos caminos intracelulares de señalización. Por ejemplo, las enterotoxinas STa se unen y activan la guanilato ciclasa unida a membrana, la que conduce a una acumulación intracelular de GMP cíclico y produce efectos de disminución sobre varias rutas de señalización. Estos eventos conducen a una perdida de electrolitos y agua de las células intestinales. TIPO II: QUE DAÑAN MEMBRANAS Las toxinas que dañan membranas exhiben actividad hemolisina o citolisina in vitro. Sin embargo, la inducción de la lisis celular puede no se la función primaria de las toxinas durante la infección. A bajas concentraciones de toxina, efectos más sutiles tales como modulación de trasducción de señales de células hospedadoras se puede observar en ausencia de lisis celular. Las toxinas que dañan membranas pueden ser divididas en dos categorías, toxinas formadoras de canales y toxinas que funcionan como enzimas que actúan sobre la membrana. Toxinas que forman canales La mayoría de las toxinas que forman canales, las que forman poros en la membrana de la célula blanco, pueden ser clasificadas en dos familias, las toxinas dependientes de colesterol y las toxinas RTX. Citolisinas dependientes de colesterol La formación de poros por citolisinas dependientes de colesterol (CDC) tales como la α toxina de Staphylococcus aureus requiere la presencia de colesterol en la célula blanco. El tamaño de los poros formados por los miembros de esta familia es extremadamente amplio: 25-30 nm de diámetro. Una secuencia conservada de 11 aminoácidos se encuentra en el C-terminal de todos los miembros de la familia. Por otra parte, todas las CDC son secretadas por el sistema de secreción tipo II.[4] La excepción es la pneumolisina, la cual es liberada desde el citoplasma de Streptococcus pneumoniae cuando se lisa la bacteria. La pneumolisina, la perfringolisina de Clostridium perfringens, y la listeriolisina O de Listeria monocytogenes causan modificaciones específicas de histonas en el núcleo de la célula hospedadora , que resultan en down-regulación de varios genes que codifican proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria. La modifocación de histonas no involucra la actividad de formación de poros de las CDC. Toxinas RTX TIPO III: INTRACELULARES Las exotoxinas de Tipo III pueden ser clasificadas por su modo de entrada a la célula, o por su mecanismo una vez adentro. Por el modo de entrada Las toxinas intracelulares deben ser capaces de acceder al citoplasma de la célula blanco para producir sus efectos. Por mecanismo Una vez dentro de la célula, muchas de la exotoxinas actúan en los ribosomas eucarióticos (especialmente 60S), como inhibidores de síntesis de proteínas. (La estructura del ribosoma es una de las más importantes diferencias entre eucariotas y procariotas, y en un sentido, estas exotoxinas son los equivalentes bacterianos de los antibióticos tales como la clindamicina.) Algunas exotoxinas actúan directamente en los ribosomas para inhibir la síntesis de proteínas. Un ejemplo es la toxina Shiga. Daño de matriz extracelular Estas \"
toxinas\"
permiten la mayor diseminación de las bacterias y en consecuencia infecciones más profundas en los tejidos. Por ejemplo: hialuronidasa y colagenasa. Esas moléculas, sin embargo, son enzimas que son secretadas por una variedad de organismos y no son usualmente consideradas toxinas. Se refiere a ellas, a menudo, como factores de la virulencia, puesto que permiten a los organismos moverse más profundamente en los tejidos del hospedado. (1) Toxinas que actúan sobre la matriz extracelular del tejido conectivo. Ejemplos. La colagenasa de Clostridium perfringens y la hialuronidasa de Staphylococcus aureus. (2) Toxinas que tienen un componente de unión \"
B\"
y un componente catalítico \"
A\"
(Toxinas tipo A-B) Estas incluyen: Aquellas con actividad ADP-ribosiladora ej. la toxina del cólera, la toxina termo-lábil de E. coli, las toxinas de Pseudomonas aeruginosa y difteria. Aquellas con actividad lítica sobre el rRNA 28S ej. las toxinas shiga y shiga-like (o vero). Aquellas con un sitio de acción parcialmente caracterizado ej. la toxina botulínica, la toxina del tétanos u la toxina letal del ántrax. (3) Toxinas con daño a las membranas. ej. la toxina delta de Staphylococcus aureus. Toxinas que actúan extracelularmente. Estas incluyen proteasas, colagenasas y hialuronidasas. Por ejemplo, Clostridium perfringens produce una colagenasa muy potente, mientras que Staphylococcus aureus produce una hialuronidasa. El daño a la matriz del tejido conectivo (por la hialuronidasa y la colagenasa) puede \"
aflojar\"
las fibras tisulares permitiendo al microorganismo diseminarse mas facilmente a través de los tejidos. También se encuentra incluída en este grupo la exfoliatina de Staphylococcus aureus la cual causa una separación de las láminas entre la epidermis y es el agente causal del síndrome de la piel escaldada del recién nacido. Toxinas A - B. Tales toxinas consisten de dos componentes. Uno de los cuales se une a las superficies y el otro pasa al interior de la membrana hacia el citoplasma donde realmente actúa. Las toxinas clásicas que han demostrado que actúan de esta manera son las del cólera y la difteria. (i) Exotoxinas ADP-ribosiladoras. La toxina diftérica (producida por Corynebacterium diphtheriae) está codificada por el gen tox de un fago. La toxina se sintetiza como una cadena polipeptídica y rápidamente es procesada para dar dos cadenas que se mantienen juntas por un enlace disulfuro. B se une a las células y A lleva la actividad enzimática. A se endocita y desde el endosoma pasa al citosol. La toxina diftérica, lleva a cabo la ADP-ribosilación del factor de elongación (EF2) en los ribosomas, inhibiendo por lo tanto la síntesis de proteínas. La exotoxina A de Pseudomonas tiene un mecanismo de acción similar al de la toxina diftérica. La toxina colérica tiene varias subunidades las cuales forman un anillo pentamerico de B con la subunidad A monomérica insertada en el centro. B se une a los gangliósidos sobre la superficie celular y parece proveer de un canal a través del cual penetra A. A1 se forma por una modificación proteolítica y después de la internalización lleva a cabo la ADP-ribosilación de un complejo regulador en la membrana celular (usando NADH como substrato), causando así la activación de la enzima adenilato ciclasa. La activación de la adenilato ciclasa da lugar a un incremento en la producción del AMP cíclico, lo que lleva a un decremento en la incorporación de cloruro de sodio desde el lumen intestinal y activa la secreción de iones y agua dando lugar a la diarrea. La toxina termolábil de E. coli tiene un modo de acción similar. (ii) Toxinas que actúan sobre el rRNA 28S Las toxinas de Shiga (codificadas en el cromosoma) están involucradas en la patogénesis de la shigelosis, mientras que las toxinas shiga-like (o semejantes a la de Shiga) son codificadas por fagos. Estas se producen principalmente por E. coli enterohemorrágica. Estas toxinas comparten un mecanismo de acción común. Un fragmento de la subunidad A pasa por el ribosoma donde tiene actvidad de N-glycosidasa sobre un solo residuo de adenosina; ej. el enlace entre la base y la ribosa se anula. La diarrea es el resultado, no de una forma activa de secreción de iones/agua, sino de una deficiente absorción de agua debida a la muerte de las células epiteliales, los enterocitos, por la inhibición de su síntesis de proteínas. (iii) Sitio de acción parcialmente caracterizado Las neurotoxinas botulínicas, la tetanospasmina y la toxina letal de B. anthracis parecen ser del tipo de las exotoxinas A-B. La toxina botulínica actúa causando inhibición de la liberación de la acetilcolina a nivel de la unión neuromuscular. La toxina del tetanos se absorbe a nivel de las uniones neuromusculares y se transporta a través de los axones hacia las sinapsis. Entonces actúa inactivando las neuronas inhibidoras. Las exotoxinas del tétanos y el botulismo, parecen tener componentes B, pero el mecanismo de acción de sus subunidades A no se conoce. El componente B de la toxina letal de B. anthracis es el antígeno protector; es interesante que este componente también sirve como subunidad B para la toxina de edema. ALGUNAS EXOTOXINAS DE IMPORTANCIAMicroorganismoEnfermedadToxinaMayor informaciónBacillus anthracisAntraxToxina de edema Complejo antígeno protector/Factor Edema Toxina Letal Factor Letal / complejo antígeno protectorClostridium botulinumBotulismoToxina BotulínicaBloquea la liberación de acetilcolinaClostridium difficileColitis pseudo membranosa EnterotoxinaClostridium perfringensGangrena Gaseosa Toxina Alfa HialuronidasaFosfolipasa, (lecitinasa) Envenenamiento alimentarioEnterotoxina Clostridium tetaniTétanosTetanospasminaBloquea la acción de las neuronas inhibidoras Corynebacterium diphtheriaeDifteriaToxina diftéricaInhibe la ADP ribosilación del factor de elongación-2 (EF2) Escherichia coliDiarrea (ETEC)Toxina termolábil Activa la adenilato ciclasa Toxinas termoestables Activan la adenilato ciclasa Colitis Hemorrágica Vero-toxina Pseudomonas aeruginosaEnfermedades propias de huésped comprometido Exotoxina A Inhibe a EF2Staphylococcus aureusInfecciones oportunistasToxinas alfa-gamma, leucocidinaChoque TóxicoToxina del choque tóxico (endotoxina)Envenenamiento alimentarioEnterotoxinaSíndrome de la piel escaldadaExfoliatinaStreptococcus pyogenesFiebre escarlatina Choque TóxicoToxina Eritrogénica/pirogénica Shigella dysenteriae Disentería bacilar Toxina de ShigaInhibe la síntesis de proteínas degradando al rRNA 28SVibrio choleraeCóleraColerágeno o toxina coléricaActiva la adenil ciclasa mediante ADP-ribosilación Principales bacterias causantes de enfermedades en el hombre El género Salmonella está compuesto por más de 400 serovares patógenos para el hombre, provocando salmonelosis gastroenteríticas agudas. Bacillus cereus. Bacilo grampositivo que se encuentra sobre todo en los alimentos vegetales. Campylobacter jejuni. Bacteria gramnegativa del tipo vibrión, presente en los alimentos de origen animal: carne cruda, leche. Las toxinas que provocan la enteritis se producen en el intestino. Clostridium perfrigens. Es un bacilo grueso, grampositivo, causante de las gastroenteritis. Shigella. Es el agente etiológico de la disentería. Escherichia coli. Puede provocar gastroenteritis o enterocolitis. Listeria monocytogenes. Esta bacteria produce síntomas parecidos a los de la gripe y trastornos intestinales. Staphylococcus aureus. Bacteria grampositiva que contamina frecuentemente los alimentos vegetales y animales. Causante de casi todas las enfermedades estafilocócicas humanas. Corynebacterium diphtheriae, agente causante de la difteria. Vibrio cholerae, el agente del cólera. Mycobacterium tuberculosis, el agente de la tuberculosis. Enterotoxinas de Staphylococcus aureus Las enterotoxinas estafilocócicas son una causa común de la diarrea por intoxicación alimentaria después de la ingestión de comida manipulada en forma inapropiada. Son proteínas cuyo tamaño oscila entre 23 y 29 kDa y se piensa que funcionan estimulando la liberación masiva de una variedad de citocinas que luego median en los diferentes efectos tóxicos. 2386965129540Las toxinas son conocidas, por lo menos, en cinco formas antigénicamente distintas, de las cuales el tipo B es la más estudiada. Es estable al calor y, en solución acuosa, puede resistir la ebullición. Es activa por inhalación; por esta vía causa un síndrome clínico considerablemente diferente y a menudo más incapacitante que el que sigue después de la ingestión. Se ha estudiado como agente de guerra del tipo incapacitante. La dosis promedio que por inhalación produce invalidez en los seres humanos se ha estimado en 0,4 ng/kg de peso corporal. La dosis letal correspondiente se estima que sea 50 veces mayor. Fuentes El coco Gram positivo Staphylococcus aureus excreta las toxinas y se presenta en todo el mundo. Los cultivos de algunas cepas pueden producir grandes cantidades de enterotoxina del tipo B. Principales características clínicas Cuando Staphylococcus aureus contamina los productos alimenticios y la toxina preformada resultante es ingerida, se presentan los síntomas — usualmente náuseas, vómito y diarrea — 1 a 6 horas después de consumir la comida contaminada. Después de la inhalación de la enterotoxina estafilocócica B (SEB), la intoxicación es aparente en 3 a 12 horas con el inicio súbito de fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgias y tos no productiva. Los casos más graves pueden desarrollar disnea y dolor torácico retroesternal. Si se ingiere la toxina, se presentan náuseas, vómito y diarrea en muchos pacientes y las pérdidas de líquidos pueden ser sustanciales. La fiebre, con diversos grados de escalofríos y postración, pueden durar hasta 5 días y la tos puede persistir hasta por 4 semanas. Neurotoxinas de Clostridium botulinum EL BOTULISMO 332994038100El C. botulinum, que causa el botulismo, se encuentra en el suelo o en el agua y puede crecer en los alimentos (enlatados, empacados al vacío, etc.); en condiciones anaerobias produce una toxina muy potente (la más potente que se conoce). Es termolábil y se destruye con suficiente calor. Existen diferentes tipos serológicos de toxina. Los tipos A,B y E se vinculan más comúnmente con la enfermedad humana. La toxina se absorbe en el intestino y alcanza los nervios motores, donde impide la liberación de acetilcolina en la sinapsis y en las uniones neuromusculares. Suprime la contracción muscular y se produce parálisis. La toxina botulínica b es una de las toxinas más letales que se conocen, y la causa más seria de envenenamientos por alimentos. Un componente de esta toxina es una proteasa que parece que se adhiere sólo a la sinaptobrevina; de esta manera inhibe la liberación de la acetilcolina en la unión neuromuscular y podría ser fatal, dependiendo de la dosis ingerida. Las neurotoxinas de Clostridium botulinum son la causa de la intoxicación alimentaria mortal por productos enlatados que se han preparado de manera inapropiada. Son proteínas de cerca de 150 kDa en tamaño y en el cultivo se asocian con otras proteínas para formar complejos de alrededor de 300 a 900 kDa. Hay siete formas antigénicas distintas de neurotoxina botulínica, cada una consiste de dos cadenas, la más pesada de las cuales se une a las sinapsis colinérgicas. La cadena interna más liviana es una proteasa de zinc y actúa clivando proteínas involucradas en el proceso de la liberación de acetilcolina. La especificidad de un substrato en particular varía entre los diferentes serotipos y se puede correlacionar con diferencias observables en la velocidad del inicio del botulismo y la duración de la parálisis. Las toxinas botulínicas son las más letales de todas las sustancias tóxicas naturales. Como polvo seco, pueden ser estables durante largos periodos. Son activas por inhalación así como por ingestión; el cuadro clínico es muy similar por cualquier vía. La mediana de la dosis letal del tipo A por inhalaciónen humanos se ha calculado recientemente en 2 ng por kg de peso corporal. Por ingestión, la dosis se estima que sea tres veces menor. Fuentes Las toxinas son excretadas por el bacilo Gram positivo Clostridium botulinum formador de esporas, que se encuentra en el suelo y en sedimentos acuáticos en todo el mundo, y que crece y produce neurotoxinas en condiciones anaerobias. Principales características clínicas El botulismo, en su forma natural causado por la ingestión de comida en mal estado, es una enfermedad dramática, frecuentemente fatal tanto para los animales como para los seres humanos, con 60% de mortalidad en los casos reportados antes de 1950. El botulismo por inhalación, por otro lado, es raro. Después de la exposición por inhalación, los síntomas pueden comenzar en 1 a 3 días; entre más pequeña sea la dosis, más prolongado será el tiempo de inicio. Al comienzo, puede ser prominente la parálisis bulbar, con síntomas oculares como visión borrosa debida a la midriasis, diplopía, ptosis y fotofobia, así como otros signos de compromiso bulbar como disartria, disfonía y disfagia. Les sigue la parálisis de musculatura esquelética, con debilidad simétrica, descendente y progresiva. Esto puede culminar abruptamente en falla respiratoria. Enterotoxinas del Bacillus cereus Bacillus cereus es un patógeno de los alimentos que origina dos enterotoxinas distintas. Una produce diarrea y la otra provoca vómitos. Se desconoce el mecanismo de acción de ambas toxinas. Como indica su nombre B. Cereus es un microorganismo corriente del suelo que contamina frecuentemente los productos de cereales. No es una de las principales causas de intoxicación alimentaria en EE UU, siendo más corriente en Europa, particularmente en Gran Bretaña. Enterotoxina del Vibrio Cholerae (Colerágeno) 434911552705Es del tipo AB. Sus genes están agrupados en el operón Ctx AB, corregulado con los pili TCP. La molécula de la TC está constituida por dos fracciones, la subunidad A (un monómero) y la subunidad B (un pentámero). CtxA codifica para la subunidad A, activa biológicamente. CtxB codifica para la subunoidad B, de unión al gangliósido GM de las células epiteliales. La expresión del ctx A y ctx B está controlada por un elemento regulador positivo, una proteína codificada por el gen toxR. El producto de este gen es una proteína transmembranal que controla no solo la producción de la toxina del cólera, sino también otros factores de virulencia importantes como las proteínas de la membrana externa y los Pili que se necesitan para una colonización exitosa de V. cholerae en el intestino delgado. Existe una regulación traduccional que favorece la mayor expresión de la subunidad B; consiste en la posesión por parte de su mRNA de una secuencia de unión a ribosomas de más fuerza que la de A. Un hexámero AB5 interacciona con el gangliósido facilitando la penetración de la subunidad A de la toxina en el citoplasma del enterocito. Este hecho permite la activación de la adenilato ciclasa celular por ADP-ribosilación de la proteína G estimuladora que regula dicha actividad adenilil ciclasa. Este hecho provoca un incremento en los niveles intracelulares de AMPc, lo cual favorece la secreción a la luz intestinal de agua y electrolitos, lo que redunda en una diarrea por flujo de fluidos al lumen intestinal. La subunidad B se une a receptores que existen en la membrana del enterocito y permite el paso de la subunidad A al interior de dicha célula. De hecho esta última subunidad es la que desencadena todas las anormalidades bioquímicas que posteriormente se expresan clínicamente como la diarrea secretora del cólera. Una vez que la subunidad A ha ingresado al enterocito, estimula la producción de grandes cantidades de AMP cíclico (AMPc). Este mensajero intracelular produce dos alteraciones: estimula la secreción de Cloruro (Cl-) desde el enterocito hacia la luz intestinal disminuye la absorción de Sodio (Na+) desde la luz intestinal hacia el enterocito -22860102235El acumulo de ambos electrolitos provoca que el agua se desplace pasivamente desde el enterocito hacia la luz intestinal para mantener la osmolaridad. El intestino grueso absorberá el volumen secretado pero una vez que se satura su capacidad de transporte se presentará la clásica diarrea trepidante del cólera. La dieta juega un papel importante en la defensa del hospedador. Los déficits proteicos pueden alterar la composición de la biota normal permitiendo de este modo que los patógenos oportunistas puedan multiplicarse. El cólera es mucho más frecuente en individuos mal nutridos que en los bien nutridos. El número de V. cholerae que se requiere para provocar infección disminuye significativamente cuando se lo ingiere con los alimentos; esto se debe presumiblemente a que los alimentos neutralizan los ácidos del estómago que normalmente destruirían al patógeno.

Toxinas bacterianas

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